Super-antibodi UT28K menunjukkan aktivitas spektrum luas terhadap varian SARS-CoV-2

  • Share
Study: Novel super-neutralizing antibody UT28K is capable of protecting against infection from a wide variety of SARS-CoV-2 variants. Image Credit: Leonid Altman / Shutterstock

Bahkan ketika varian Omicron dari sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) terus beredar, menyebabkan ribuan kasus baru dan infeksi terobosan karena karakteristik kekebalannya, sebuah makalah penelitian baru menggambarkan antibodi penetral terhadap virus yang aktif melawan Omicron serta beberapa varian lainnya.

Studi: Antibodi super-penetralisir baru UT28K mampu melindungi terhadap infeksi dari berbagai varian SARS-CoV-2.  Kredit Gambar: Leonid Altman/ShutterstockStudi: Antibodi super-penetralisir baru UT28K mampu melindungi terhadap infeksi dari berbagai varian SARS-CoV-2. Kredit Gambar: Leonid Altman/Shutterstock

pengantar

Pandemi penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) masih jauh dari selesai, meskipun jumlah rawat inap dan kematian yang dilaporkan telah turun secara signifikan di beberapa wilayah di dunia. SARS-CoV-2 memiliki antigen protein lonjakan homotrimerik di permukaannya, dengan masing-masing monomer lonjakan terdiri dari subunit S1 dan S2. Yang pertama memiliki domain pengikat reseptor (RBD) dan domain terminal-N (NTD).

RBD memediasi perlekatan sel inang oleh virus sebagai langkah pertama dalam proses infeksi. Perlekatannya adalah pada reseptor angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) inang yang diekspresikan pada berbagai sel manusia. Antibodi penetralisir sering bertindak dengan menghambat interaksi antara ACE2 dan RBD, sehingga mencegah infeksi SARS-CoV-2.

Sejumlah antibodi monoklonal (mAbs) telah diisolasi dari serum pemulihan, dengan aktivitas melawan RBD. mAb cocktail casirivimab (REGN10933) dan imdevimab (REGN10987) telah disetujui untuk pengobatan COVID-19 awal, seperti halnya mAb sotrovimab (VIR-7831).

Varian perhatian (VOC) yang lebih baru seperti Alpha, Beta, Gamma, dan Delta telah rentan terhadap mAb ini, meskipun pada tingkat yang berbeda-beda. Namun, Omicron menunjukkan pelarian kekebalan, menolak netralisasi oleh casirivimab dan imdevimab, mungkin karena mutasi di situs pengikatan ACE2 dari RBD, sebuah supersite antigenik. Di sisi lain, Sotrovimab terus menunjukkan aktivitas penetralisir, meskipun pada level 3 kali lipat lebih rendah.

Studi saat ini, diterbitkan online di jurnal mAbmenggambarkan mAb baru, UT28K, yang menjanjikan aktivitas penetralan yang luas terhadap virus.

Apa yang Ditunjukkan Studi?

Dalam studi ini, para peneliti mengisolasi mAb penetral dari sel mononuklear darah perifer dari pasien COVID-19 yang pulih dari penyakit parah dengan asumsi antibodi penetral kuat akan terdeteksi. Uji netralisasi menunjukkan aktivitas melawan pseudovirus yang mengekspresikan lonjakan D614G, serta beberapa varian lonjakan VOC lainnya.

Serum ini diuji untuk antibodi anti-RBD yang unik menggunakan immunospot array assay on a chip (ISAAC). Hasilnya adalah penemuan UT28K, salah satu dari lima klon yang menghambat pengikatan spike-ACE2.

UT28K menunjukkan konsentrasi penghambatan picomolar terhadap VOC dari SARS-CoV-2, tetapi aktivitas penetralan 10 kali lipat lebih rendah terhadap Omicron. Artinya, sementara konsentrasi penghambatan setengah-maksimal (IC50) terhadap VOC sebelumnya berkisar antara 40-120 pM, ia naik menjadi antara 500 dan 5000 pM terhadap Omicron dibandingkan dengan virus tipe liar sambil tetap mempertahankan kemampuan menetralkan.

Struktur antibodi UT28K yang terikat pada protein SARS-CoV-2 S dan interaksinya.  ( a ) Struktur Cryo-EM dari Fab UT28K terikat pada trimer protein SARS-CoV-2 S.  Rantai berat dan ringan Fab UT28K masing-masing ditampilkan dalam warna pink dan biru tua.  Subunit S1 dan S2 masing-masing ditampilkan dalam warna abu-abu dan hitam.  Glikan terkait-N ditampilkan dalam warna cyan.  (b) Struktur kristal Fab UT28K terikat pada protein RBD SARS-CoV-2 S.  Warna Fab UT28K sama seperti yang ditunjukkan pada A. RBD SARS-CoV-2 S ditampilkan dalam warna hijau.  (c) Perbandingan mode pengikatan antibodi UT28K dan 253XL55 (VH; kuning dan VL; Oranye) yang terikat pada protein RBD SARS-CoV-2 S.  (dg) Interaksi residu utama antara Fab UT28K dan SARS-CoV-2 S RBD.

Struktur antibodi UT28K yang terikat pada protein SARS-CoV-2 S dan interaksinya. ( a ) Struktur Cryo-EM dari Fab UT28K terikat pada trimer protein SARS-CoV-2 S. Rantai berat dan ringan Fab UT28K masing-masing ditampilkan dalam warna pink dan biru tua. Subunit S1 dan S2 masing-masing ditampilkan dalam warna abu-abu dan hitam. Glikan terkait-N ditampilkan dalam warna cyan. (b) Struktur kristal Fab UT28K terikat pada protein RBD SARS-CoV-2 S. Warna Fab UT28K sama seperti yang ditunjukkan pada A. RBD SARS-CoV-2 S ditampilkan dalam warna hijau. (c) Perbandingan mode pengikatan antibodi UT28K dan 253XL55 (VH; kuning dan VL; Oranye) yang terikat pada protein RBD SARS-CoV-2 S. (dg) Interaksi residu utama antara Fab UT28K dan SARS-CoV-2 S RBD.

Dalam model hamster Suriah, penggunaan UT28K intraperitoneal dilindungi terhadap infeksi oleh mutan SARS-CoV-2 atau pseudovirus ketika yang terakhir dimasukkan ke dalam trakea. Trakea dan paru-paru hampir sepenuhnya bebas dari virus setelah 24 jam. Dosis pelindung adalah 0,3 mg/kg untuk Alpha, Gamma, Delta, dan Kappa, tetapi sepuluh kali lebih tinggi untuk Beta dan Omicron. Ini menunjukkan efek perlindungan yang kuat terhadap semua varian, meskipun lebih lemah untuk dua varian terakhir.

Analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa tidak seperti antibodi penetralisir lainnya yang pertama kali diidentifikasi di sini, UT28K menggunakan sepasang gen antibodi yang berbeda (IGHV1-58/IGKV3-20) yang menghasilkan pengikatan RBD yang sangat kuat dan netralisasi virus yang kuat. Studi struktural menggunakan mikroskop cryo-electron (cryo-EM) dari protein lonjakan yang terikat pada fragmen pengikat antibodi (Fab) dari UT28K menunjukkan mode pengikatan yang sama seperti mAbs sebelumnya yang menggunakan gen ini. Kristalografi sinar-X mengkonfirmasi kesimpulan ini, dengan residu RBD F486 berinteraksi dengan kantong hidrofobik antibodi.

Ikatan rantai samping juga hadir dengan residu RBD Q493 dan Fab. Selain itu, beberapa interaksi unik diamati, dengan rantai samping RBD N487, dan residu rantai utama S477 dan T478, membentuk ikatan hidrogen di berbagai titik, dengan atom oksigen dan nitrogen dari rantai utama dan samping Fab.

UT28K gagal bereaksi dengan mutan RBD yang membawa F486S atau N487R, tetapi mutasi lain tidak memengaruhi pengikatan UT28K, menunjukkan bahwa dua di atas penting untuk mengikat mAb ini. Ini sekali lagi mendukung penggunaan IGHV1-58/IGKV3-20. Akhirnya, ketika tumbuh di lingkungan yang mengandung UT28K, munculnya mutasi Y489H lebih disukai.

Apa Implikasinya?

Identifikasi antibodi publik yang memanfaatkan pasangan gen ini telah dilaporkan sebelumnya selama penelitian tentang mAbs yang menetralisir SARS-CoV-2 dan virus serupa lainnya. Mutan RBD yang terikat oleh mAb ini harus memiliki F486, karena kebutuhan. Dalam studi ini, UT28K adalah mAb publik dari grup ini, dengan urutan yang sangat mirip dengan yang lain dalam grup ini.

Namun, tidak seperti yang lain, Fab-nya berinteraksi dengan cara yang berbeda dengan rantai utama spike RBD, sebuah fitur yang dapat menjelaskan spektrum luas netralisasi mAb ini. Hal ini serupa dengan cara penetralan luas anti-HIV1 mAb yang juga memiliki interaksi dengan virus yang dimediasi oleh ikatan rantai utama.

Interaksi rantai utama UT28K melibatkan A475V, G476S, S477N, tetapi tidak mengikat dengan rantai samping mutan F486S dan N487R. Residu N487 dan Y489 dari RBD tampaknya membantu mengarahkan residu F486 dengan tepat untuk mengikat UT28K di kantong hidrofobik, dan mutasi di situs ini memungkinkan pelepasan antibodi. Residu E484 RBD yang terkenal yang merupakan situs mutasi pelarian kekebalan yang diketahui, terutama di VOC Beta dan Omicron, berada di luar situs pengikatan UT28K

Keduanya tampaknya menjelaskan aktivitas penetralan luas UT28K, meskipun mutasi Q493R bisa menjadi penyebab melemahnya netralisasi terhadap Omicron. Hal ini dapat terjadi karena pelepasan ikatan hidrogen atau karena halangan sterik.

Mutasi pada F486, N487, dan Y489 dapat menyebabkan penghindaran UT28K, tetapi karena dua yang pertama tampaknya penting untuk interaksi RBD-ACE2, dan karena mutasi pada situs ini sangat jarang terjadi sejauh ini, tampaknya mutasi tersebut tidak mungkin menjadi isu.

Mutasi F486, N487, dan Y489 kemungkinan kehilangan keunggulan kompetitifnya dibandingkan dengan SARS-CoV-2 yang beredar. Dengan demikian, kemunculan varian SARS-CoV-2 yang tahan netralisasi UT28K tidak mungkin terjadi. Data ini menunjukkan bahwa UT28K adalah mAb baru yang layak. UT28K kemungkinan akan memberikan perlindungan yang kuat terhadap mutan SARS-CoV-2, termasuk varian baru yang muncul, bersama dengan vaksin.”

  • Share

Leave a Reply

Your email address will not be published.